Otros síntomas dependen de la ubicación del cáncer
gástrico(10,11), tales como disfagia
en tumores proximales, pseudoacalasia cuando hay compromiso
del plexo de Auerbach, obstrucción de la salida gástrica en tumores distales, sangrado
gastrointestinal oculto que conduce a anemia por deficiencia de hierro o saciedad
precoz con linitis plástica o un tumor intraluminal grande.
El examen físico del paciente con cáncer gástrico puede
revelar algunos hallazgos que se han descrito en la literatura médica clásica(12-14),
como el nódulo de Virchow (linfadenopatía en la fosa supraclavicular izquierda por
metástasis a distancia), el nódulo de la hermana Mary Joseph (metástasis en
forma de nódulo a la zona periumbilical) o la repisa o estante de Blumer (masa rectal
en el saco de Douglas palpable por tacto rectal).
Las manifestaciones paraneoplásicas de esta entidad son
raras, pero descritas
en la literatura(15,16).
Entre ellos se
incluyen el signo de Leser-Trelat (un desarrollo repentino de acantosis
nigricans, que se cree que es una manifestación paraneoplásica) y el síndrome de
Trousseau (estado de hipercoagulabilidad que incluye coagulación intravascular diseminada
y trombosis arterial).
La mayoría de los pacientes se
presentan con estadios avanzados. Los órganos comúnmente involucrados en ese estadio
son el hígado, el peritoneo y los ganglios linfáticos, tanto regionales como a distancia(9).
Lamentablemente, el pronóstico del cáncer de estóma- go
es pobre. Según
el Programa de Vigilancia Epidemiológica en Cáncer (SEER) del Instituto
Nacional del Cáncer de EE. UU., de los pacientes diagnosticados con cáncer gástrico
entre 2010 y 2015, la proporción de pacientes vivos a los 5 años con cáncer
gástrico en estadio temprano, localmente avanzado y distante se reportó en 69,5%,
32% y 5,5% de los casos respecti- vamente(17).
Clasificación
de cáncer gástrico
Más del 90 al 95% de los cánceres gástricos
son adenocarcinomas. Otras histologías (incluidos linfomas, tumores
carcinoides, queratoacantomas y carcinomas de célu- las escamosas) representan menos
del 5% del diagnóstico (18).
Existen múltiples formas de clasificar el cáncer gástrico
y depende de los criterios a utilizar. Existe una clasificación anatómica, que divide
el cáncer gástrico en tumores proximales (aquellos de la región del Cardia o en
la unión esofagogástrica) y cánceres distales (No Cardia). Los tumores que se desarrollan
en la unión esofagogástrica utilizan una clasificación diferente (clasificación
de Siebert), aunque estos tumores comparten muchas de las características de
los cánceres gástricos proxi- males en términos de presentación clínica,
comportamiento biológico, pronóstico e incluso respuesta a algunas de las terapias
sistémicas disponibles.
Hay varias clasificaciones histológicas.
La más utilizada es la clasificación de Lauren, descrita inicialmente en 1965(19).
Se usa frecuentemente debido a la correlación entre los diferentes subtipos de esa
clasificación y ciertos aspectos de la epidemiología, patogénesis y presentación
clínica de esos tumores. Esta clasificación divide los tumores en tipo intestinal
(formadores de glándulas) y tipo difuso (compuesto por células discohesivas).
Las observaciones clínicas mostraron que los cánceres de tipo intestinal son
más frecuentes en hombres, pacientes mayores y son el tipo más común descrito
en áreas endémicas. Se asocia con metaplasia intestinal y gastritis atrófica como
resultado de la infección por Helicobacter pylori. Por otro lado, los tipos
difusos se observan con mayor frecuencia en mujeres, pacientes más jóvenes y
tienden a ser pobremente diferenciados. Estos incluyen el tipo de células “signet
ring”. Una proporción significativa de ellos están asociados a mutaciones de E-cadherina
(gen CDH-1) y parecen beneficiarse menos de la quimiorradioterapia adyuvante(20,21).
Cambios
globales en la epidemiología del cáncer gástrico
Se ha observado una disminución constante
en la incidencia y las tasas de mortalidad del cáncer gástrico en todas las regiones
del mundo, con disminuciones evidentes en ambos sexos(22,23). Gran parte de la disminución
se ha atribuido a la mejora en las prácticas de conservación de alimentos (refrigeración,
cuidados durante el transporte, mejora en el almacenamiento), así como al reconocimiento
del Helicobacter pylori como una de las principales causas de cáncer gástrico y
mejoras en el saneamiento y las condiciones de vida(24).
Arnold y col. examinaron datos de registros poblacio- nales
de cáncer de alta calidad en un intento de predecir las tendencias futuras de las
tasas de incidencia y mortalidad en el mundo(25). Ellos predijeron que se espera que
las tasas de
incidencia sigan cayendo, tanto en los países de alta como de baja incidencia. Sin embargo, también
predijeron que las poblaciones de alta incidencia seguirán teniendo una alta incidencia
de esta enfermedad en el futuro. Es importante destacar que estos investigadores confirmaron
los hallazgos de reportes previos acerca de un aumento en las tasas de incidencia
en grupos etarios más jóvenes (menores de 50 años) en poblaciones de alta y baja
incidencia(26,27). Las razones de este fenómeno son desconocidas. Se ha postulado
que estos hallazgos son consecuencia de cambios del microbioma gástrico
asociados a cambios en el estilo de vida, aumento de los niveles de sobrepeso y
obesidad, aumento del consumo de alimentos procesados, sal y alcohol(28,29).
Nueva
clasificación de cáncer gástrico impulsada por su heterogeneidad molecular
A pesar de que se ha utilizado ampliamente
durante las últimas cinco décadas, la clasificación de Lauren tiene una utilidad
limitada desde un punto de vista práctico. Hasta hace poco, las decisiones de
tratamiento para el cuidado del cáncer gástrico se tomaban en base al
estadiaje, pero no tomaban en consideración la heterogeneidad de los tumores de
cáncer gástrico y la significativa complejidad genética que existe dentro de ellos.
Sin embargo, en los últimos años, varias alteraciones moleculares (incluyendo mutaciones
en los genes HER2/neu, CDH1 y los genes del sistema de reparación de desajustes
[mismatch repair system]) han mostrado una utilidad clínica específica para guiar
el tratamiento, y actualmente están incorporadas en nuestro proceso de toma de decisiones
en estadios avanzados de la enfermedad(30). Estos y otros hallazgos han dado lugar
a esfuerzos para intentar desarrollar “clasificaciones moleculares” que
incorporen el conocimiento emergente sobre la relevancia clínica de ciertas alteraciones
genéticas con el fin de adaptar terapias basadas en la composición molecular de
los tumores. Múltiples grupos en todo el mundo han intentado desarrollar tales
clasificaciones, basándose en la expresión de genes específicos o en la secuenciación
del genoma completo o del exoma completo, o en base a otros criterios como la metilación
del ADN, inmunohistoquímica o cambios en el estroma tumoral(31).
Hasta la fecha, dos grupos (el Proyecto Atlas del Genoma
del Cáncer [TCGA] y el Grupo Asiático de Investigación del Cáncer [ACRG]) han
desarrollado nuevas clasificaciones que incorporan el panorama molecular emergente
del cáncer gástrico. El TCGA dividió los tumores gástricos basándose en las características
de 6 plataformas metilación del ADN, el ARNm y la secuenciación de micro- ARN,
así como las alteraciones proteicas detectadas en fase inversa.
El TCGA dividió los tumores gástricos basándose en las
características de 6 plataformas moleculares diferentes, incluido el análisis
del número de copias somáticas, la secuenciación del exoma completo, la metilación
del ADN, el ARNm y la secuenciación de microARN, así como las alteraciones
proteicas detectadas en fase inversa. El TCGA dividió los tumores en 4 subtipos
diferentes en su publicación inicial(32). El ACRG amplió este análisis y
realizó análisis de expresión adicionales, pero lo más importante fue que
correlacionó la clasificación con datos de alta calidad obtenidos metódicamente
de sus instituciones. Dividieron los tumores en cuatro grupos y encontraron que
su clasificación tenía implicaciones pronósticas(33). Por ejemplo, aquellos tumores
que tenían pérdida del gen TP53 mostraron el peor pronóstico, mientras que aquellos
tumores que presentaban inestabilidad de microsatélites (deficiencia en el sistema
de reparación de desajustes [mismatch repair sys- tem]) tenían el mejor pronóstico.
Impacto práctico del diverso panorama molecular del cáncer gástrico
Aún se desconoce el impacto real de estos
esfuerzos de “clasificación molecular” en la atención diaria de nuestros pacientes.
Actualmente, las decisiones de tratamiento en estadios tempranos y estadios localmente
avanzados de cáncer gástrico no se ven influenciados por las diferencias en la composición
molecular de los tumores. En el caso de la enfermedad avanzada, sin embargo, estamos
viendo un cambio dramático en el abordaje de estos pacientes basado en estas alteraciones
moleculares. Por ejemplo, el tratamiento inicial del cáncer gástrico avanzado en
la actualidad se ve influenciado por la presencia de amplificación de HER-2/neu;
y las líneas de terapia posteriores se ven afectadas por la presencia de inestabilidad
de microsatélites o una alta carga de mutaciones tumorales(30).
El panorama actual del desarrollo de fármacos sugiere firmemente
que la selección del tratamiento del cáncer gástrico dependerá de la diferenciación
molecular del tumor: al momento de redactar este manuscrito existen cinco
fármacos aprobados por la FDA para el tratamiento del cáncer gástrico avanzado
según el perfil molecular de los tumores (trastuzu- mab, pembrolizumab, larotrectinib,
entrectinib y trastuzumab Tdx), y existen múltiples ensayos clínicos que
investigan el beneficio de otras terapias dirigidas contra otras potenciales dianas
moleculares (pamiparib para mutaciones en los genes BRCA1/BRCA2 o tumores deficientes
en recombinación homóloga, bemarituzumab para cánceres con amplificación del gen
FGFR2, savolitinib para tumores con amplificación del gen MET, zolbetuximab para
tumores con sobreexpresión de CLDN 18.2)(34).
Disparidades en la atención del cáncer de estómago
Dado que parece evidente que la dirección
del tratamiento del cáncer gástrico dependerá en gran medida de las alteraciones
moleculares que se encuentren en cada tumor, la identificación de estas alteraciones
en las biopsias tumorales será fundamental. Las tecnologías necesarias para la identificación
de estas alteraciones incluyen plataformas diagnósticas complejas, como la secuenciación
de alto rendimiento, también llamada “de nueva generación” o secuenciación masiva,
secuenciación del exoma completo, ensayos de proteínas (“Proteomics”) y función
metabólica (“Metabolomics”). Estas nuevas tecnologías se consideran costosas en la actualidad(35,36). Por ende,
los países y
las poblaciones menos pudientes podrían verse
afectados negativamente por la falta de accesibilidad a estas tecnologías.
Al mismo tiempo, se han documentado disparidades en la
atención del cáncer de estómago en determinadas poblaciones. Por ejemplo, se ha
reportado que los pacientes hispanos con cáncer de estómago se presentan a una edad
más joven, con una enfermedad más avanzada y con una histología tumoral más
agresiva en comparación con sus contrapartes blancas(37-39). Se cree que estas
diferencias se deben a múltiples factores, incluyendo los diferentes subtipos
moleculares, el acceso a la atención de salud, el nivel socioeconómico y la escasa
representación de esas poblaciones en los ensayos clínicos realizados a la fecha.
El hallazgo de un perfil molecular tumoral diferente en
ciertas poblaciones de pacientes con cáncer gástrico podría alterar
significativamente la atención de esos pacientes. Por ejemplo, se ha informado que los hispanos
tienen una proporción diferente de la expresión de importantes variantes patógenas
genéticas como BRCA1 con BRCA2 en cáncer de mama y ovario(40), o mutaciones sensibilizadoras
de EGFR en el cáncer de pulmón(41). Encontrar estas variaciones en una mayor
proporción de pacientes hispanos ciertamente tendría un impacto directo en el pronóstico
y las decisiones de tratamiento en esta población. Si se hicieran observaciones
similares en el cáncer gástrico, estas podrían afectar significativamente el manejo
de estos casos. Por lo tanto, es de esperar que una mejor comprensión de la
biología de los tumores gástricos en estas poblaciones se traduzca en mejores resultados
para los pacientes afectados.
Conclusiones
Los cambios en la epidemiología, la presentación
clínica y el panorama molecular del cáncer gástrico tendrán un impacto significativo
en el tratamiento y pronóstico de nuestros pacientes. Dadas las disparidades
documentadas en ciertas poblaciones (como en los pacientes hispanos), es
importante reconocer la naturaleza evolutiva de este campo del conocimiento, estar
alerta del desarrollo de nuevos fármacos y considerar el impacto futuro de estos
hallazgos en el tratamiento, con el fin de mejorar el pronóstico de nuestros pacientes
con cáncer gástrico.
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