6 SIMPOSIO CARCINOMA GASTRICO - FACTORES DE RIESGO (PDF).cdr

CARCINOMA GÁSTRICO

Carcinoma Gástrico

Factores de riesgo. Rol del Helicobacter pylori

Manuel Valdivieso Rodríguez, M.D.

Director de Educación, Peruvian American Medical Society (PAMS)
https://orcid.org/0000-0002-3292-1475

Resumen

El carcinoma gástrico es uno de los cánceres más frecuentes y más letales en el Perú. Los factores de riesgo son múltiples; destacando al sexo masculino y edad avanzada, ingesta alta de sal, alimentos conservados en sal, carnes y pescados ahumados o secos, alimentos encurtidos, baja refrigeración, baja ingesta de frutas y verduras con baja ingesta de vitaminas A y C, infecciones al virus Epstein Barr y al Helicobacter pylori, exposición a radiación, factores genéticos múltiples, bajos niveles de actividad física, obesidad y pobreza o bajo nivel socioeconómico. La infección de la mucosa gástrica por Helicobacter pylori, Carcinógeno tipo 1, produce lesiones progresivas y sucesivas que pueden evolucionar a través de una serie de pasos intermedios, de gastritis a cáncer. El daño de la infección en la mucosa gástrica puede ser reversible con el tratamiento de la infección excepto cuando se llega a metaplasia intestinal que con frecuencia representa el denominado “punto de no retorno”. La emergencia de resistencia antibiótica del Helicobacter pylori impide la recuperación de las lesiones histológicas y facilita el desarrollo del cáncer gástrico.

Palabras clave: Cáncer gástrico, factores de riesgo, Helicobacter pylori.

Abtract

Gastric carcinoma is one of the most frequent and most lethal cancers in Peru. The risk factors are multiple; highlighting the male sex and advanced age, high salt intake, foods preserved in salt, smoked or dried meats and fish, pickled foods, low refrigeration, low intake of fruits and vegetables with low intake of vitamins A and C, Epstein Barr virus and Helicobacter pylori infections, radiation exposure, multiple genetic factors, low levels of physical activity, obesity, and poverty or low socioeconomic status. The infection of the gastric mucosa by Helicobacter pylori, a type 1 carcinogen, produces progressive and successive lesions that could evolve through a series of intermediate steps, from gastritis to cancer. The damage of the infection in the gastric mucosa can be reversible with the treatment of the infection except when intestinal metaplasia is reached, which often represents the so-called “point of no return”. The emergence of antibiotic resistance of Helicobacter pylori prevents the recovery of histological lesions and facilitates the development of gastric cancer.

Keywords: Gastric cancer, risk factors, Helicobacter pylori.

Antecedentes

El cáncer es un mal frecuente y se estima que en el año 2020, hubieron más de 19 millones de diagnósticos nuevos y más de 9 millones de muertes debidas al cáncer en el mundo (Tabla 1). En orden descendiente, los cánceres más frecuentes son los de mama, pulmón, colorectal, próstata, estómago, hígado y cuello uterino. La mortalidad varía de cáncer a cáncer y en forma descendiente las causas de muerte más frecuentes por cáncer en el mundo son los de pulmón, colorectal, hígado, estómago, mama, esófago y cuello uterino(1).

El carcinoma del estómago es uno de los más frecuen- tes, ocupando el quinto lugar en frecuencia, y el número cuatro en mortalidad global en el año 2020. Esto representa 1'089,103 de diagnósticos nuevos y 768,793 de muertes al año. Es más común en el Asia Oriental, particularmente en China, Japón, Corea del Sur; Europa del Este, Centroamérica y Sudamérica. Áreas de baja incidencia incluyen a Australia, Nueva Zelanda, América del Norte, Europa Occidental, Asia -sub Central y la mayor parte del África.

La frecuencia de casos nuevos y de mortalidad debida al cáncer en forma descendiente en el Perú se muestra en la tabla 2. De acuerdo a Globocan en el año 2020, el cáncer gástrico fue tercero en frecuencia detrás solamente a cánceres de próstata y mama; mientras que fue el primero en mortalidad seguido de cánceres del pulmón, próstata y colorectal(1). La mortalidad por el cáncer de estómago en nuestro medio y en muchos países de Centroamérica y América del Sur se debe a lo avanzado de este cáncer cuando se le diagnostica. Se estima que hasta el 75% de pacientes con cáncer, incluyendo los del estómago, se presentan al Instituto Nacional de Enfermedades Neoplásicas e Lima en estado avanzado(2).

Factores de riesgo

Los factores de riesgo para el cáncer gástrico son últiples (Tabla 3). Incluyen al sexo masculino, edad avanza- a, ingesta alta de sal, alimentos conservados en sal, carnes y escados ahumados o secos, alimentos encurtidos, baja efrigeración, baja ingesta de frutas y verduras con baja ingesta e vitaminas A y C; infección debida al Helicobacter pylori y al virus Epstein Barr, exposición a radiación, factores genéticos múltiples, bajos niveles de actividad física, obesidad y nivel socioeconómico bajo(3-5).

La relativa importancia de diferentes factores de riesgo en relación al desarrollo del carcinoma gástrico es variable y difícil de especificar. La falta de refrigeradora en, por lo menos, el 51% de hogares del Perú es preocupante ya que ello conlleva un mal estado de conservación de alimentos en casa(6). Se dice que la falta de ingesta de frutas y de vegetales en la dieta son responsables por el 40% al 30% de cánceres gástricos. El tabaquismo e infecciones por el virus Epstein Barr son importantes en el 18% y 13% respectivamente. Algunos proveen la información sobre el riesgo de desarrollar cáncer gástrico como número de veces que este ocurriría si la infección por el Helicobacter pylori está presente (2 a 20 veces), la presencia de gastritis atrófica (3 a 18 veces), de anemia perniciosa (2 a 6 veces) o la presencia de bajo estado socioeconómico (2 veces)(7-9).

La distribución de la pobreza y de la mortalidad por carcinoma gástrico en los diferentes Departamentos del Perú fue mostrada por Piñeros et al.(10) (Figuras 1 y 2). En el panel izquierdo de la figura 1 se ven los diferentes departamentos de la costa, la sierra y de la selva. En el panel de la derecha de esta figura se observa la severidad porcentual de la pobreza reflejada por la intensidad de la coloración roja/morada que es mayor en ciertas partes de la sierra y de la selva. La pobreza es más alta en los departamentos de Huancavelica, Ayacucho y Apurimac; pero también en Cajamarca, Huánuco, Pasco, Piura y Puno. La figura 2 muestra que el porcentaje de mortalidad por cáncer gástrico es más alto también en regiones pobres de la sierra del Perú como son Huánuco, Huancavelica, Pasco y Cajamarca siendo la mortalidad en estas regiones de dos a tres veces más alta que la cantidad promedio de mortalidad del cáncer gástrico de 16.3/100,000 habitantes. Por consiguiente, la incidencia y la mortalidad por cáncer del estómago en el Perú son más altas en regiones pobres de la sierra. Esta observación de mayor incidencia y de mortalidad por cáncer gástrico en las regiones montañosas de América Latina ha sido reportada por otros autores anteriormente(11).

Rol del Helicobacter pylori

Uno de los factores de riesgo más importantes en cáncer gástrico es la infección por el Helicobacter pylori (12). Este organismo flagelar gran negativo fue identificado como causa de úlceras del estómago por Marshall y Warren en 1983 y ello los llevó a recibir el premio Nobel de Fisiología en 2005. El Helicobacter pylori está presente en un 50% de la población del mundo siendo mucho más común en áreas donde existe más casos de cáncer del estómago. El Helicobacter pylori tiene potencial carcinogénico de fuerza y se le conoce como Carcinógeno de Tipo I, como lo es el cigarrillo en relación al cáncer del pulmón. El Helicobacter pylori produce una serie de lesiones consecutivas en la mucosa gástrica, conocida como la “Cascada de Correa” en homenaje al Dr. Pelayo Correa, quien describió esta secuencia(12,13). El Helicobacter pylori no es compatible con el medio ácido del estómago pero sobrevive en él debido a la presencia de catalasa y ureasa que neutralizan al acido gástrico.

La infección por el Helicobacter pylori es más frecuente en medios socioeconómicos bajos y es generalmente asintomática. De acuerdo a Peek et al.(14), el Helicobacter pylori causa de por si una serie de trastornos que incluyen la úlcera péptica en el 10% de casos, adenocarcinoma gástrico en un 2- 3% y en menor frecuencia el linfoma de la mucosa gástrica o Maltoma en un ˂0.1%. La irritación crónica causada por la infección al Helicobacter pylori estimula la generación de radicales de oxígeno y de nitrógeno que son dañinos para el ADN, causando mutaciones en las células madres del estómago (14). El factor de patogenicidad Cag A del Helicobacter pylori produce alteraciones en la metilación del ADN y degrada e inactiva al gene protector p53(15). Debe notarse que la presencia del factor de virulencia Cag A no es constante estando presente en un 100% de las sepas de Helicobacter pylori en el Asia y en un 60% de las sepas del Occidente(14).

La secuencia de lesiones gástricas causadas por el Helicobacter pylori incluyen la gastritis crónica, la metaplasia intestinal, la displasia y el cáncer. La gastritis crónica representa un estado de inflamación crónica que causa hipoclorhidria, la cual altera el metabolismo del fierro y se asocia con alteraciones del microbioma intestinal(14-16). La gastritis crónica aumenta 10 veces la posibilidad de desarrollar cáncer gástrico. Antes de llegar al siguiente paso, metaplasia intestinal, el tratamiento de la infección causada por el Helicobacter pylori puede mejorar el daño histológico de la mucosa del estómago. En metaplasia intestinal es más difícil de hacerlo. Por ello, la metaplasia intestinal es llamada el “punto de no retorno”(17). Estudios en Corea del Sur han demostrado que este estadio se asocia con una posibilidad alta de 187 veces de desarrollar cáncer gástrico en comparación a controles. Además, el tiempo medio del desarrollo del cáncer es de 6.1 años(17). El siguiente estadio es el de displasia en la que Huang et al. han descrito amplificaciones del cromosoma 8q que consiste en la duplicación de parte del brazo largo del cromosoma 8 y de tener telómeros cortos(18). Los telómeros son una secuencia del ADN que están en los extremos del cromosoma protegiendo la integridad del ADN. La agresividad de este estadio se aprecia en el desarrollo del cáncer en solo 2.6 años(17).

El progreso de lesiones gástricas sospechadas debidas a infección por Helicobacter pylori se aprecia también en países con incidencia baja de este cáncer (Tabla 4). En el estudio de Song et al. en Suecia se evaluaron 405,172 pacientes con lesiones gástricas entre 1979 y 2011(19). Se demostró que la evolución progresiva de lesiones del estómago se asoció con un incremento en la frecuencia del carcinoma gástrico de 1 en pacientes con mucosa normal hasta 6.5 veces en pacientes con displasia. Este riesgo progresivo de desarrollar cáncer gástrico con el avance de las lesiones de la mucosa del estómago también se apreció viendo la evaluación porcentual del desarrollo del cáncer de 1 en 256 personas con mucosa normal a 1 en 19 personas cuando los pacientes tuvieron displasia. Por consiguiente, existe una relación linear entre la severidad de las lesiones gástricas causadas por el Helicobacter pylori y la posibilidad de desarrollar cáncer gástrico aún en países con baja incidencia de cáncer gástrico.

El rol del Helicobacter pylori como agente causal del cáncer gástrico es variable a través del mundo. El estudio de Pilamides et al.(20) examinó esta variabilidad en el África, donde el riesgo de carcinoma gástrico es bajo a pesar de tener infecciones causadas por el Helicobacter pylori. El estudio comparó la patogenicidad de la infección en Nigeria y en Sud África y se apreció, que a pesar de que en ambas regiones existe la infección por el Helicobacter pylori, que el porcentaje de erosiones, ulceraciones y de cáncer gástrico debido al Helicobacter pylori fueron más altos en Nigeria que en Sud África. El estudio de Pilamides en Nigeria y Sud África incluyó endoscopias y biopsias gástricas en ambas regiones para aislar al Helicobacter pylori y estudiar sus diferentes marcadores moleculares en relación a los hallazgos patológicos. Encontraron que la composición molecular del Helicobacter pylori desde el punto de vista de la expresión de los factores patogenéticos Cag A y Vac A fue diferente y mucho más frecuente en Nigeria que en Sud África. Igualmente, se observó que la composición genética del Vac A fue diferente constituyendo un mosaicismo distinto entre Nigeria y Sud África. Por consiguiente, parecería que el diferente grado de lesiones gástricas causadas por el Helicobacter pylori entre Nigeria y Sud África se debe en parte a diferentes expresiones de los factores de patogenicidad de sus marcadores moleculares Cag A y Vac A. Esta observación de tener infecciones por el Helicobacter pylori y poco cáncer gástrico con grados diferentes de expresión de los factores patogenéti- cos Cag A y Vac A es representativa del llamado “Enigma Africano” (Tabla 5).

Emergencia de resistencia antibiótica del Helicobacter pylori

Otros puntos importantes en la evaluación de los factores de riesgo para el carcinoma gástrico en pacientes infectados por el Helicobacter pylori están basados en fuentes ambientales de contaminación que facilitan la infección y el desarrollo de resistencia antibiótica del Helicobacter. En una colaboración entre las Universidades de Michigan en Ann Arbor, Cayetano Heredia en Lima y la División de Salud Ambiental del MINSA en Lima, se estudió la epidemiologia molecular del Helicobacter pylori con la hipótesis de que el agua potable de Lima era una posible fuente de contaminación de la infección(21). Aunque no se pudo cultivar la presencia del Helicobacter pylori en el agua potable, se demostró la presencia qualitativa y quantitativa del ADN especifico del Helicobacter pylori en el agua de la cocina de pacientes infectados con esta bacteria. Además, se vio que la respuesta al tratamiento triple con Amoxicilina, Claritromicina e Isomeprazol fue de solo 66% que estuvo muy debajo de lo esperado en América Latina(22). El seguimiento de estos pacientes y el tratamiento con terapia de segunda línea (tetraciclina, furazolidona, subsalicilato de bismuto y pantoprazol) a aquellos que no respondieron al tratamiento inicial, elevaron la respuesta al 85% al año del estudio.

Se sospechó que la baja respuesta al tratamiento fue debida a la presencia de resistencia antibiótica, la que fue demostrada en la evaluación de 76 sepas del Helicobacter pylori de pacientes del estudio(23). Usando el método europeo del EUCAST(24), se demostró resistencia antibiótica entre el 33% y el 62% de sepas a Amoxicilina, Claritromicina, Levofloxacino y Mitronidazol, que son drogas de primera línea para el tratamiento de infección por el Helicobacter pylori. Esta resistencia antibiótica del Helicobacter pylori ha sido descrita en diferentes regiones del mundo y como ejemplo, se cita la revisión de Vu Van Khien et al. en Vietnam quien notó seis estudios incluyendo a 2,318 sepas del Helicobacter pylori, demostrando resistencia antibiótica a Amoxicilina, Claritromi- cina, Metronidazol y Levofloxacino en el 15%, 34%, 69% y 27% de sepas respectivamente(25) (Tabla 6).

Conclusión

Los factores de riesgo para el cáncer gástrico son múltiples. Incluyen al sexo masculino y edad avanzada, ingesta alta de sal, alimentos conservados en sal, carnes y pescados ahumados o secos, alimentos encurtidos, baja refrigeración, baja ingesta de frutas y verduras con baja ingesta de vitaminas A y C; infección al Helicobacter pylori, exposición a radiación, factores genéticos múltiples, bajos niveles de actividad física, obesidad y pobreza o bajo nivel socioeconómico.

Uno de los factores de riesgo más importante es la pre- sencia de infección por el Helicobacter pylori. Se le considera Carcinógeno tipo 1 debido a su efecto carcinogénico directo en la mucosa gástrica con lesiones progresivas que constituyen la “Cascada de Correa”. La respuesta a la inflamación crónica y sostenida causada por el Helicobacter produce lesiones que pueden evolucionar, a través de una serie de pasos intermedios, de gastritis a cáncer. El daño de la infección en la mucosa gástrica puede ser reversible con el tratamiento de la infección excepto cuando se llega a la fase de metaplasia intestinal que con frecuencia representa el denominado “punto de no retor- no”. El desarrollo de resistencia antibiótica del Helicobacter pylori es preocupante ya que impide la recuperación de las lesiones histológicas al tratamiento del Helicobacter pylori y facilita así el desarrollo del cáncer gástrico.

Hacemos un llamado a nuestras autoridades políticas y de salud pública para elaborar medidas de prevención del carcinoma gástrico que lleve a disminuir los factores de riesgo arriba mencionados, por lo menos en nuestra región andina donde las condiciones de salubridad y el estado de pobreza de su población incrementan el riesgo de desarrollar cáncer gástrico. Por otro lado, ya pasó el momento en el que las sociedades científicas médicas y el Ministerio de Salud del Perú desarrollen políticas de detección temprana de lesiones gástricas pre-cancerosas para su monitoreo y seguimiento uniforme a través del país y así llegar a la detección temprana del cáncer gástrico tal como se hace en el Japón y en Corea del Sur. En estos países, personas mayores de 40 años son candidatos para endoscopia del estómago, las que se repiten cada uno o dos años dependiendo del tipo de lesión premaligna presente. Con este sistema de monitoreo endoscópico se puede detectar carcinoma gástrico en estadios tempranos donde su resección conlleva una curación de más del 80 - 90%. Este tipo de política sanitaria debe ir mano a mano con programas de seguro de salud que cubrirían los exámenes de detección con gastroscopias preventivas y diagnósticas. Solo así podríamos mejorar el diagnóstico y el pronóstico de este terrible cáncer.

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